서론

전통적으로 알츠하이머병 치료의 중심은 아밀로이드 베타(Aβ)와 타우(tau) 단백질을 제거하거나 응집을 막는 전략이었다. 하지만 최근 연구에서 갈렉틴-3(galectin-3, Gal-3)이라는 면역 관련 단백질이 뇌의 염증과 병리 진행에 핵심적인 역할을 한다는 사실이 밝혀지며, 이를 겨냥한 억제제가 새로운 치료 타깃으로 떠오르고 있다.

갈렉틴-3란 무엇인가?

• 갈렉틴-3는 β-갈락토시드 결합 단백질로, 세포 부착, 세포 성장, 염증 반응 등 다양한 생리작용에 관여한다. PubMed+2PubMed+2
• 특히 뇌에서는 미세아교세포(microglia)를 활성화시키는 역할을 하며, 신경 염증(neuroinflammation)을 조절하는 핵심 분자로 작용할 수 있다. PubMed+1
• 알츠하이머병 환자에서, 갈렉틴-3은 아밀로이드 플라크 주변의 미세아교세포에서 높게 발현되며, 뇌 조직 및 뇌척수액(CSF)에서 증가된 수준이 관찰된다. 스프링거링크+2PMC+2

갈렉틴-3가 알츠하이머 병리에 미치는 역할

1. 미세아교세포 활성화와 염증

• 갈렉틴-3는 TLR4(톨유사수용체 4)나 JAK/STAT 경로 등을 통해 미세아교세포를 활성화시키고, 염증성 사이토카인 분비를 유도한다. PubMed
• 이 활성화된 미세아교세포는 신경 주변에서 염증을 증폭시켜 신경 손상을 유발할 수 있다.

2. 아밀로이드 베타(Aβ) 병리 강화

• 생쥐 모델 연구에서, 갈렉틴-3 결핍은 Aβ 올리고머의 형성과 플라크 축적을 줄이는 효과를 보였다. PubMed
• 갈렉틴-3는 미세아교세포에서 분비되어 Aβ와 직접 상호작용하며, 그 응집을 촉진하는 것으로 보고되었다. PubMed

3. 타우 병리 전파 촉진

• 최근 연구에 따르면, 비정상적으로 인산화된 타우(p-tau)가 존재할 때, 미세아교세포로부터 분비된 갈렉틴-3가 자유형(free form)과 외소포(extracellular vesicle, EV) 연계형 모두로 방출되어, 타우의 전파를 촉진한다. PMC
• 갈렉틴-3와 p-tau의 상호작용은 p-tau의 섬유화(fibrillation)를 강화하여 병적 타우 축적을 촉진할 수 있다. PubMed
• 동물 모델에서 갈렉틴-3 유전자를 제거하면 미세아교세포 활성화가 줄고, p-tau 수준이 낮아지며, 시냅스 손실과 기억 장애도 완화되는 효과가 관찰되었다. PubMed

갈렉틴-3 억제제(새로운 치료 전략)

갈렉틴-3의 병리적 역할이 명확해짐에 따라, 이를 억제하는 전략이 치료 가능성으로 부상하고 있다.

주요 접근 방식

1. 단클론 항체(monoclonal antibody)
   • 예: TB006은 humanized 단클론 항체로, Gal-3를 표적으로 한다.
   • 전임상 모델에서 Aβ 응집 억제, 염증 감소, 시냅스 보존 효과 등이 보고됨.
   • 또한, 일부 보도에 따르면 임상(또는 임상 준비 단계)에서 기대를 모으고 있다.
2. 유전자 조작
   • 동물 모델에서 갈렉틴-3 유전자를 ‘녹아웃(제거)’하는 방식으로 그 기능을 차단할 때, 병리 감소 효과가 나타남. JCI+1
   • 하지만, 유전자 조작 방식은 사람 치료에는 직접 적용하기 어렵고, 주로 기초·전임상 연구 수준에서 사용된다.
3. 소분자 억제제(small-molecule inhibitor)
   • 현재 알츠하이머용으로 개발된 소분자 Gal-3 억제제는 아직 제한적이다.
   • 다만, 섬유증(fibrosis)이나 암 분야에서는 Gal-3 소분자 억제제 개발이 진행 중인 기업이 있다.
   • 이러한 약물의 구조 또는 작용 원리를 알츠하이머 병리에 적용하는 가능성에 대해 학계에서 관심이 증가하고 있다.

장점과 가능성

• 병리 다양성에 대응: 갈렉틴-3는 단순히 아밀로이드나 타우 뿐 아니라 염증, 미세아교세포 활성 등 다중 병리 경로에 관여하므로, 이를 억제하면 여러 병리 축을 동시에 조절할 수 있다.
• 바이오마커 가능성: 뇌척수액(CSF) 내 Gal-3 수준은 Aβ, p-tau, synaptic 마커 등과 상관관계를 보이며, 질환 상태를 반영하는 지표로 활용될 여지가 있다. PubMed+1
• 신경 보호 효과: 갈렉틴-3 억제로 미세아교세포의 과활성화를 억제하고, 염증을 줄임으로써 시냅스 손실과 신경세포 사멸을 완화할 수 있다.

한계와 도전 과제

• 표적 특이성: 갈렉틴-3는 여러 조직과 세포에서 다양한 기능을 하기 때문에, 뇌에서만 선택적으로 억제하는 것이 쉽지 않을 수 있다.
• 장기 안전성: Gal-3를 장기간 억제하는 것이 면역 기능이나 다른 생리 기능에 어떤 부작용을 줄지 아직 충분히 알려지지 않았다.
• 약물 전달 문제: 항체를 뇌에 효과적으로 전달하기 위한 전략이 필요하며, BBB(혈뇌장벽)를 통과하는 기술적 장벽이 존재할 수 있다.
• 임상 단계 제한: 현재 알츠하이머병 대상 Gal-3 억제제의 임상은 초기 단계이거나 제한적이며, 대규모 인간 대상 시험 데이터는 충분치 않다.

전망 및 시사점

• 갈렉틴-3은 알츠하이머병 치료의 차세대 타깃으로 매우 유망하다. 특히, 아밀로이드나 타우 치료제로는 충분하지 않았던 염증 조절 및 병리 확산에 대응할 수 있는 전략을 제공한다.
• 향후 치료 전략은 Gal-3 억제 + 기존 치료제(아밀로이드/타우 제거제)의 병용 접근이 될 가능성이 크다.
• 연구자들은 Gal-3 억제제의 임상 개발을 가속화하고, 동시에 안정성과 장기 효과를 검증하는 데 집중할 필요가 있다.
• 또한 CSF Gal-3 수준 등 바이오마커로의 활용성을 더욱 연구하여, 진단 및 치료 반응 모니터링에 응용할 여지도 있다.

결론

갈렉틴-3 억제제는 신경 염증과 병리 전파라는 두 축을 동시에 다룰 수 있는 잠재적 치료 전략으로, 알츠하이머 치매 연구에서 새롭게 주목받고 있다. 비록 아직 초기 단계이지만, Gal-3 타깃 치료는 미래의 치매 치료 패러다임을 바꿀 수 있는 강력한 후보 중 하나다.

작성자 최인서